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Inspection的那些事儿
来源: | 作者:exhibition-100 | 发布时间: 2021-06-08 | 118 次浏览 | 分享到:

随着我国药物临床试验行业的飞速发展,监管体系已覆盖药物临床试验全过程。顺应发展趋势, 监管的重心和最终落脚点逐步放在临床试验项目本身,其中最直接及重要的监管手段是CFDI执行的inspection。下面让我们一同回顾下,既往CFDI核查情况。

参考CFDI官方网站发布的“药品检查报告”,2015年度至2018年度核查情况如下(2019年度及2020年度暂未发布):






那么2020年上半年度的核查情况如何呢?参考CFDI 2020年7月17日发布的联合核查任务情况公告显示,核查中心共与25个省级药品监督管理局(以下简称省级局)开展了药品注册联合核查工作,累计启动568个品种的药品注册核查任务,目前已完成并送达药审中心的品种193个。

由上述CFDI公布的核查信息可以显示出,监管部门在核查中投入大量人力及时间。核查自2015年执行至今,核查发现的问题及提出的整改意见,促进了被核查单位改进和提高临床试验的实施技术水平和管理水平,极大的提高了我国药物临床试验总体质量水平,起到“以查促建”的作用。


与此同时,随着核查逐步暴露出来的问题,监管各方已不断改进核查的方式方法,提高核查的科学性和完整性。相应法规也进行完善及更新,为落实《药品注册管理办法》有关药品注册核查的规定,明确药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求,《药品注册核查事实原则和程序管理规定(征求意见稿)》应运而生。《药品注册核查事实原则和程序管理规定(征求意见稿)》作为核查工作的法规依据,对核查工作的各类别以及适用原则、责任部门、基本程序等内容做了详细介绍和规定,以下是对《管理规定》中部分内容的概括展示,仅供参考。

核查类别

  1. 研制现场核查:

    对原始记录进行审查,确认申报资料真实性、一致性。包括药学研制现场核查、药理毒理学研制现场核查和药物临床试验现场核查。

  2. 生产现场核查:

    确认其是否与核定的或申报的原辅料来源、处方、生产工艺、检验方法和质量标准、稳定性研究等相符合,以及是否具备商业化生产条件的过程。

核查基本程序

  1. 核查任务接收:

    药审中心发起 ➡ 核查中心确认 ➡ 资料完整无误 ➡ 告知申请人 ➡ 产生核查序列


  2. 核查计划制定:

    1. 负责方:核查中心

    2. 人员:2名以上具备药品检查员资格的人员组成,组长负责制

    3. 1名省级局选派的观察员协助


  3. 现场核查实施:

    1. 首次会议

    2. 核查执行:详细记录核查时间、地点、核查内容、发现的问题;核查组可以根据现场核查的情况进行调整


  4. 核查报告撰写:

    评定意见,核查结论,核查问题表,核查组全体成员签名,被核查单位公章

    1. 末次会议:反馈核查情况

    2. 核查组将核查报告和问题表报送核查中心,另外核查问题表还要递交被核查单位和省级观察员


  5. 核查报告审核:

    由核查中心负责(核查结束5日内报送)


  6. 核查结果处置:

    1. 审核结论告知:核查中心告知申请人

    2. 核查结果报送:至药审中心

    3. 发现问题处理:申请人或被核查单位的整改报告报送省级局审核


  7. 时限:

    核查工作时限120工作日,申请人收到药审中心核查告知之日起80日内接收现场核查

    通过对如上内容的回顾,相信您对CFDI核查的情况及核查类别和程序已有了清晰的认识。那么迎接核查,被核查方应该做哪些事情呢?如何做好核查前/后的工作?核查过程中如何匹配核查组需求?核查组核查要点有哪些?核查中常出现的问题有哪些?下文对此问题提供了一些建议。


    核查需要做哪些事情呢?

    核查前:

    申办方申请人完成药物临床试验后 → 填写《药品注册申请表》→ 向当地省局报送申请药品生产的申报资料 → 省局出具药品注册受理通知书,并在受理申请之日起5日内组织现场核查 → 申办方通知CRO → CRO通知研究中心。


    相关准备:


    • 项目经理在结题提交资料给申办方后,要提醒申办方提交申请注册,第一时间通知CRO。项目经理需要对申办方时常跟进。


    • 收到申办方的注册申请信息后,预判可能会被核查的重点医院:组长单位必查;与组长单位在同一城市的中心、受试者入组例数多的中心、交通方便、旅游城市的中心被抽到的概率很高。监查员和项目经理需及时对研究资料进行自查,以查阅可能的存在漏洞并对漏洞进行及时处理。


    • 待接收到药监局的核查通知后,应第一时间通知被查中心的机构和主要研究者核查时间,并告知研究者安排相应时间以便解答核查人员问题,与研究者一同回顾被核查的试验情况,并对自查发现问题与研究者进行沟通。



与机构协商请其根据核查人员的数量准备房间,并对核查现场进行布置和接待。

现场核查中:

参照《药品注册核查要点和评判原则》(征求意见稿):


针对生物等效性试验及药物I期临床试验:


一、临床部分核查要点主要为十方面:临床试验条件与合规性、伦理审查、知情同意、受试者的选择与退出、临床试验过程的执行与记录、安全性指标的处置记录与报告、受试者的管理、试验用药品的管理、生物样品的管理、委托研究。生物样品分析部分核查要点主要为七方面:生物样品分析条件与合规性、对照标准物质的管理、试验样品和空白基质的管理、方法学验证的实施、试验样品分析测试的实施、色谱积分、记录的管理。


二、评定原则:

  • 通过:申报资料与原始资料一致,核查未发现真实性问题,发现的问题对受试者权益和安全、数据的质量和可靠性基本无影响。


  • 需审评重点关注:核查未发现真实性问题,但发现的问题对受试者权益和安全、数据的质量和可靠性基本可能有较大的影响。


  • 不通过:发现真实性问题或申报资料真实性存疑,申请人和被核查单位不能证明其真实性;发现的问题对数据的质量和可靠性有严重影响;发现的问题严重危害受试者权益与安全;拒绝、不配合核查,导致无法继续进行现场核查。


针对药物临床试验II、III期临床试验:


一、临床部分核查要点主要为七方面:临床试验条件与合规性、伦理审查、临床试验实施过程、试验用药品的管理、中心实验室、临床试验数据采集与管理、委托研究。


二、评定原则:

  • 通过:申报资料与原始资料一致,核查未发现真实性问题,发现的问题对受试者权益和安全、数据的质量和可靠性基本无影响。


  • 需审评重点关注:核查未发现真实性问题,但发现的问题对受试者权益和安全、数据的质量和可靠性基本可能有较大的影响。


  • 不通过:发现真实性问题或申报资料真实性存疑,申请人和被核查单位不能证明其真实性;发现的问题对数据的质量和可靠性有严重影响;发现的问题严重危害受试者权益与安全;拒绝、不配合核查,导致无法继续进行现场核查。

针对药品临床试验现场核查关注点作如下总结:

关注点:数据质量、统计分析结果、受试者安全性及权益、研究者对GCP及伦理原则的把控、源文件及源数据的产生方法及真实性、药物管理及流程、SD与CRF一致性、试验方案及流程掌握度、样本的处理、实验室检测数据、申办方和研究机构的监管等。其原则:真实性、完整性和一致性。


核查组会进行分工,按照核查目录进行。针对每位核查员,需要安排一位协助人员。协助人员最好提前了解资料目录,能迅速找出资料,并且对试验了解,能回答核查专家的问题。


核查资料:ICF会100%进行查看,部分核查组会抽样联系受试者询问情况,以判断受试者真实性及知情是否充分。另外例如伦理批件、授权分工表、药物使用方法、药检报告、总结报告、方案、发药表、病历的溯源、样本检测方法,数据传输方法等。


常见的检查缺陷包括:


针对研究者:

研究者未遵守试验方案、方案偏离未记录;未遵守研究者声明;原始病历不完整、试验记录不完整;试验用产品的管理记录不完整;受试者保护不足、知情同意不符合法规要求;不良事件未报告或未记录;伦理委员会不符合法规要求等。


针对申办方:

申办者未能选择合格的研究者/监查员;未对临床试验进行充分监查;未能确保试验过程遵守试验方案;未按照法规要求保存试验资料;试验用产品的管理记录不完整;对依从性不佳的研究者未及时纠正或终止其资格。


BE试验常见的缺陷包括:

方法学验证不规范;留样不符合要求;未能保持试验的盲态;以及试验记录不完整。



现场核查后:

核查完资料后,组长组织核查组成员讨论汇总并形成核查结果,撰写《药品注册研制现场核查报告》。


对核查报告无异议:核查组全体成员签字、被核查单位负责人签字并加盖单位公章、观察员签字(如果有)。


有异议时:被核查单位可以提出不同意见、作出解释和说明,核查组核实被核查单位提出的问题,做好详细记录,该记录核查组全体成员签字,被核查单位负责人签字并加盖单位公章、观察员签字(如果有)。


《药品注册研制现场核查报告》一式六份,5份由核查组带回,1份留给机构办公室。


针对核查报告申办方如需申诉,5个工作日内可以将证明材料和核查报告的回复递交到审评中心。本次核查报告,核查组会交回省局——省局对核查组报送的资料进行审核,在《药品注册研制现场核查报告》 中填写审核意见——送交药品审评中心——药品审评中心依据技术审评意见、药品注册研制现场核查和生产现场检查报告、样品检验结果,形成综合意见,连同有关资料——报送NMPA进行最终审评。


关于CFDI核查的要点和评判原则详细信息可查阅《药品注册核查要点与判定原则(征求意见稿)》。


众所周知临床试验是评价药物安全性和有效性的重要手段、药品审批上市的重要依据。2017年12月以前,在药品注册过程中,省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内的药品注册现场核查(包括药物临床试验现场核查)。为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,我国对临床试验的监管进行了一系列改革,药品注册申请调整为由国家药品监督管理局集中受理。集中受理后,新受理的药品注册申请将根据药品技术审评中的需求,由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心CFDI统一组织全国药品注册检查资源实施现场核查(包括药物临床试验现场核查),通过核查后,注册申请将被受理,由此可看出,CFDI执行核查为临床试验及药品审批上市保驾护航。


安渡生物医药(杭州)有限公司临床团队成员曾多次参与临床试验核查工作,对核查的重要性、核查的执行程序和关注点均有深刻认识。此文即是安渡团队基于实际工作经验对CFDI核查要点的概括和总结,以期为读者理晰与核查相关的问题,希望读者能透过此文,对核查的程序和内容达到更透彻的领悟,并对实际的核查相关工作有所裨益。


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